^oechiefirsty^: Pandangan Baru Aktivitas Kurkumin Sebagai Anti Kanker

Pandangan Baru Aktivitas Kurkumin Sebagai Anti Kanker

PENDAHULUAN

Kanker merupakan suatu kelompok penyakit yang mempunyai lebih dari 100 jenis, yang ditandai oleh tidak terkontrolnya pertumbuhan sel, invasi jaringan lokal,dan metastatis ke tempat yang jauh dari tempat sel tumor. Usaha–usaha pencegahan atau pengobatan kanker menjadi semakin penting mengingat tingkat kejadiannya yang cukup tinggi. Beberapa usaha pengobatan kanker telah dilakukan secara intensif meliputi pengobatan fisik, dengan pembedahan maupun dengan pengobatan menggunakan senyawa kimia (kemoterapi). Sampai saat ini obat kanker yang benar-benar efektif belum ditemukan. Hal ini karena rendahnya selektifitas obat-obat kanker yang digunakan maupun karena belum diketahuinya dengan jelas proses karsinogenesis itu sendiri.

Kurkumin merupakan bagian pigmen kuning yang terdapat dalam rimpang kunyit yang memiliki berbagai aktifitas biologis seperti antioksidan, antiinflamasi, antineoplastik, dan pandangan barunya sebagai antikanker. Bagi penduduk Indonesia, zat warna kuning dari kurkumin sering digunakan sebagai bahan tambahan makanan, bumbu atau obat-obatan dan tidak menimbulkan efek toksik yang merugikan.

Mekanisme aksi kurkumin sebagai antikanker merupakan suatu permasalahan yang sangat kompleks. Aktivitas anti oksidan dan penangkap radikal kurkumin terdokumentasi dengan baik dan mengindikasikan hubungannya sebagai penghambat proses karsinogenesis kanker. Aktivitasnya sebagai antiinflamasi yaitu sebagai inhibitor enzim siklooksigenase memiliki kaitan dengan aktivitasnya sebagai antikanker. Sebagai antikanker aksi kurkumin biasanya dikaitkan dengan aktivitasnya sebagai senyawa penangkal radikal, antioksidan, antiproliferasi, antiinflamasi, yaitu sebagai inhibitor enzim siklooksigenase (suatu enzim yang mengkatalisis pembentukan prostanoid dari asam arakidonat), dan juga sebagai senyawa pemacu apoptosis.

Dengan adanya kurkumin diharapkan fungsinya sebagai antikanker dapat terlaksana melalui penghambatan enzim siklooksigenase pada pembentukan prostanoid (prostaglandin) yang menyebabkan adanya ketidakteaturan pertumbuhan sel yang nantinya akan menyebabkan kanker.

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Asam Arakidonat

Asam arakidonat merupakan asam lemak tak jenuh dengan atom karbon C-20. Asam ini digunakan dalam proses sintesis prostaglandin melalui oksidasi dan siklisasi. Asam arakidonat ini dihasilkan dari hidrolisis fosfolipid penyusun membran lapis rangkap (bilayer) oleh enzim fosfolipase A₂.

Gambar 1. Hidrolisis fosfatidil kolin oleh enzim fosfolipase A₂

dalam rangka pembebasan asam arakidonat prekursor

prostaglandin (Muntholib, 2001: 18)

Asam arakidonat merupakan asam lemak non esensial, karena dapat disintesis di di dalam tubuh melalui hidrolisis fosfolipid penyususn membran lapis rangkap. Meskipun begitu, asam arakidonat juga memerlukan prekursor asam lemak esensial yang lain, yaitu asam linoleat yang banyak terdapat pada minyak nabati. (Stryer, 2000: 623)

2.2. Prostaglandin

Prostaglandin (PG) merupakan kelompok senyawa turunan asam lemak prostanoat (C-20) yang rantai atom karbonnya pada nomor 8-12 membentuk cincin siklopentana. Senyawa ini ditemukan pada tahun 1930-an, yaitu dalam mani, yang menyebabkan jaringan otot halus seperti otot uterin, dapat mengerut. Dengan dugaan bahwa senyawa ini berasal dari kelenjer prostat, zat ini dinamakan prostaglandin. Sekarang telah diketahui bahwa senyawa ini tersebar di seluruh jaringan manusia. Senyawa ini aktif dalam konsentrasi yang kecil, berfungsi dalam metabolisme lemak, kecepatan denyut jantung, dan tekanan darah. Karena konsentrasinya yang rendah, jumlah yang cukup untuk penetapan struktur baru diperoleh pada tahun 1960-an. (Hart, 1990: 278)

Prostaglandin terlibat dalam berbagai pengaturan fungsi, termasuk pengeluaran asam ke dalam lambung, pengendalian permeabilitas pembuluh, peradangan dan suhu tubuh. Senyawa ini mujarab sebagai penyembuh asma dan penyumbatan saluran nafas, untuk mencegah dan menghindari tukak lambung, untuk mengatur tekanan darah dan mengurangi peradangan, untuk mengatur haid dan kesuburan, mencegah pembuahan dan merangsang persalinan. Nampaknya, prostaglandin berperan hampir di setiap tahap reproduksi.

Terdapat beberapa struktur prostaglandin, di antaranya adalah Prostaglandin A (PGA), Prostaglandin D (PGD), Prostaglandin E (PGE), Prostaglandin F_α (PGF_α), Prostaglandin G atau H (PGG atau PGH), dan Prostaglandin I atau Prostasiklin (PGI). Menurut tata nama prostaglandin, huruf kapital di belakang nama prostaglandin menunjukkan cincin dan substituennya, sedangkan angka subskrip huruf kapital menunjukkan jumlah ikatan rangkap di luar cincin beranggota lima. Struktur masing-masing prostaglandin diperlihatkan pada gambar 2. (Muntholib, 2001: 16-18; Kartasasmita, 2002: 77)

Gambar 2. Struktur Prostaglandin

(Muntholib, 2001: 16-18; Kartasasmita, 2002: 77)

2.3. Siklooksigenase

Enzim siklooksigenase terdapat dalam dua bentuk (isoform), yaitu siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-2). COX-1 merupakan enzim konstitutif yang mengkatalisis pembentukan prostanoid regulatoris pada berbagai jaringan. COX-2 tidak konstitutif tetapi dapat diinduksi, antara lain bila ada stimuli radang, mitogenesis atau onkogenesis. Hal ini mengarahkan pada dugaan bahwa COX-1 mengkatalisis pembentukan prostaglandin ’baik’ yang bertanggung jawab menjalankan fungsi-fungsi regulasi fisiologis, sedangkan COX-2 mengkatalisis pembentukan prostaglandin ’jahat’ yang menyebabkan radang. (Kartasasmita, 2002: 80)

Gambar 3. Struktur Sisi Aktif Siklooksigenase

(www.rscb.org/pdb)

Namun demikian, pada penelitian lanjutan ditemukan bahwa COX-2 ternyata tidak hanya indusibel melainkan juga konstitutif dan terdapat pada berbagai jaringan. Pada kondisi fisiologis ekspresi konstitutif COX-2 ditemukan pada ginjal, pembuluh darah, paru-paru, tulang, penkreas, sumsum tulang belakang dan selaput lendir lambung. Nampaknya COX-2 bukan hanya pada kondisi patofisiologis melainkan juga pada kondisi fisiologis normal memiliki peranan penting. Akhirnya COX-1 diformulasikan sebagai enzim konstitutif yang mempertahankan fungsi-fungsi hemeostatis, sedangkan COX-2 sebagai enzim regulator yang memiliki fungsi fisiologis maupun patofisiologis. Karakteristik enzim siklooksigenase-1 dan -2 dapat dilihat pada tabel berikut:

Tabel 1. Karakteristik siklooksigenase-1 dan-2

Parameter	Siklooksigenase-1	Siklooksigenase-2
Ukuran gen	22 kb	8,3 kb
Ekson	11	10
Kromosom	9q32 – q33,3	1q25,2 – q25,3
mRNA	2,8 kb	4,1 kb
Regulasi mRNA	Konstitusi	Indusibel
Induktor	-	Sitokin, LPS
Jumlah asam amino	599	604
Lokasi	Membran inti	Membran inti
Kofaktor	1 mol Heme	1 mol Heme
Tempat pengikatan asam asetil salisilat	Serin-529	Serin-516
Spesifisitas substrat	Asam arakidonat, asam linoleat	Asam arakidonat, asam linoleat, asam eikosapentenoat
Aktivitas	23 mmol asam arakidonat/mg/menit	11 mmol asam arakidonat/mg/menit

(Kartasasmita, 2002: 81)

2.4. Kurkumin

Kurkumin adalah senyawa aktif yang ditemukan pada kunyit. Zat ini adalah polifenol dengan rumus kimia C₂₁H₂₀O₆. Kurkumin dapat memiliki dua bentuk tautomer: keton dan enol. Struktur keton lebih dominan dalam bentuk padat, sedangkan struktur enol ditemukan dalam bentuk cairan.

Kurkumin [1,7-bis (4’-hidroksi-3’-metoksifenil)-1,6-heptadien-3,5-dion] meru-pakan komponen penting dari Curcuma Longa Linn, kandungan kimia yang memberikan warna kuning yang khas. Kurkumin termasuk golongan senyawa polifenol dengan struktur kimia mirip asam ferulat yang banyak digunakan sebagai penguat rasa pada industri makanan. Serbuk kering rhizome (turmerik) mengandung 3-5% kurkumin dan dua senyawa derivatnya dalam jumlah yang kecil yaitu desmetoksi kurkumin dan bisdesmetoksikurkumin, yang ketiganya sering disebut sebagai kurkuminoid. Kurkumin tidak larut dalam air tetapi larut dalam etanol atau dimetilsulfoksida (DMSO). Degradasi kurkumin tergantung pada pH dan berlangsung lebih cepat pada kondisi netral-basa.

Gambar 4. Bentuk keton dari kurkumin

[1,7-bis-(4'-hidroksi-3'-metoksifenil)hepta-1,6-diena-3,5-dion]

(http://warnadunia.com/kandungan-kimia-kurkumin-pada-kunyit/)

PEMBAHASAN

3.1. Proses Bosintesis Prostaglandin dari Asam Arakidonat

Prostaglandin merupakan kelompok senyawa turunan asam lemak prostanoat (C₂₀) yang rantai atom karbonnya pada nomor 8-12 membentuk cincin siklopentana. Pada manusia, asam arakidonat merupakan prazat terpenting untuk mensintesis prostaglandin. Terdapat dua jalur utama reaksi-reaksi yang dialami oleh asam arakidonat pada metabolismenya, yaitu jalur siklooksigenase yang bermuara pada prostaglandin, prostasiklin, dan tromboksan serta jalur lipoksigenase yang menghasilkan asam-asam hidroperoksieikosatetraenoat (HPETE) seperti ditunjukkan oleh Gambar 5.

Gambar 5. Jalur metabolisme asam arakidonat

(Kartasasmita, 2002: 78)

Biosintesis prostaglandin diawali dari kerja enzim siklooksigenase yang mengkatalisis siklisasi oksidatif asam arakidonat menjadi prostaglandin G₂ (PGG₂) yang tidak stabil. Enzim hidroperoksidase segera mengkatalisis perubahan PGG₂ menjadi prostaglandin H₂ (PGH₂). Reaksi reduksi ini memerlukan glutation (GSH) sebagai kofaktor. Glutation adalah tripeptida dari asam glutamat, sistein dan glisin yang berperan sebagai kofaktor dalam reaksi oksidasi-reduksi fisiologis dan penghancur radikal bebas di dalam sel. Struktur tereduksi dan teroksidasi glutation adalah sebagai berikut:

Gambar 6. Reaksi dua arah glutation, dari keadaan tereduksi (GSH) ke keadaan teroksidasi (GSSG dan sebaliknya. (Muntholib, 2001: 19)

Dua tahap reaksi pembentukan prostaglandin H₂ dari asam arakidonat dengan melibatkan kofaktor glutation ditunjukkan oleh gambar berikut:

Gambar 7. Biosintesis prostaglandin H₂ dari asam arakidonat

(Kartasasmita, 2002: 79)

Enzim siklooksigenase berperan sebagai katalisator dalam pembentukan senyawa antara prostaglandin G₂ sebelum dikatalisis lanjut oleh enzim hidroperoksidase menjadi senyawa prostaglandin H₂ dan selanjutnya terjadi reaksi reduksi dan isomerisasi PGH₂ menjadi prostaglandin-prostaglandin yang lain beserta turunan-turunannya.

Gambar 8. Biosintesis prostaglandin dan turunannya dari asam arakidonat

(http://www.hopkinsmedicine.org/dorelab/images/prostaglandin.png)

Jika enzim siklooksigenase tidak bekerja, maka secara otomatis senyawa prostaglandin H₂ tidak akan terbentuk.

3.2. Proses Inhibisi Enzim Siklooksigenase-2 pada Biosintesis Prostaglandin

Kanker yang ditandai dengan adanya rasa nyeri, dapat dikurangi pertumbuhannya dengan menggunakan kurkumin. Senyawa ini menginaktivasi enzim siklooksigenase sehingga tidak dapat mengkatalisis perubahan asam arakidonat menjadi PGG₂ yang merupakan reaksi pertama dalam langkah-langkah biosintesis prostaglandin. Asam amino katalitik enzim siklooksigenase, yaitu asam amino yang berperan langsung dalam proses katalisis suatu enzim, adalah serin.

Kurkumin terdiri dari dua bagian yaitu gugus metoksi dan gugus hidroksi. Ketika ia menyerang enzim siklooksigenase, ia menghubungkan gugus metoksinya pada asam amino serin yang menginaktifkan enzim secara permanen. Rantai samping asam amino ini adalah hidroksimetil. Seperti halnya pada serin bebas, gugus hidroksi pada rantai samping residu serin di dalam enzim siklooksigenase juga dapat mengalami reaksi substitusi. Salah satu senyawa yang dapat melakukan reaksi substitusi gugus hidroksi pada residu serin-529 atau -516 katalitik pada enzim siklooksigenase adalah kurkumin. Senyawa ini memindahkan gugus metoksinya kepada residu serin katalitik enzim siklooksigenase

Gambar 9. Inaktivasi siklooksigenase oleh kurkumin

(Muntholib, 2001: 22, dimodifikasi)

Hilangnya gugus –OH bebas dari residu serin katalitik enzim siklooksigenase yang disebabkan oleh reaksi substitusi ini menyebabkan enzim tersebut kehilangan aktivitas katalitiknya. Enzim siklooksigenase merupakan enzim yang esensial bagi pembentukan prostaglandin G₂ dari asam arakidonat, artinya tidak adanya enzim ini menyebabkan reaksi tersebut tidak dapat berlangsung.

Gambar 10. Penghambatan biosintesis prostaglandin oleh kurkumin

PENUTUP

Pertumbuhan sel kanker dapat disebabkan oleh senyawa-senyawa prostaglandin, yaitu golongan lipid yang fungsi utamanya sebagai reseptor pada mediator yang memfasilitasi transpor hormon, faktor pertumbuhan dan mineral menuju ke dalam sel. Di samping itu, prostaglandin juga memiliki dampak fisiologis lain, yaitu (1) mengaktivasi respon peradangan yang dapat menimbulkan rasa nyeri dan demam, (2) mengatur pembekuan dan tekanan darah, dan (3) mengatur fungsi reproduksi. Di dalam tubuh, senyawa ini disintesis di sitosol dari asam arakidonat dengan bantuan enzim siklooksigenase. Enzim ini mempunyai residu asam amino katalitik serin yang apabila bereaksi dengan kurkumin akan kehilangan aktivitasnya. Akibatnya pertumbuhan sel kanker yang yang disebabkan oleh senyawa prostaglandin dapat dikurangi.